奧美拉唑腸溶微丸的制備
概述
奧美拉唑腸溶膠囊微丸是治療胃潰瘍及與胃酸有關(guān)的消化系統(tǒng)紊亂性疾病的良好劑型。在酸性水溶液中極不穩(wěn)定，導(dǎo)致快速分解，屬于腸道吸收的藥物。
微堿性，其與部分輔料不能混合制劑，因此藥物穩(wěn)定性、溶出度是制備奧美拉唑的關(guān)鍵。
本公司根據(jù)奧美拉唑特性摸索出相應(yīng)的輔料選擇、膜材配制的經(jīng)驗(yàn)，已完成奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等產(chǎn)品的制劑。
一、輔料的選擇
奧美拉唑迂酸極不穩(wěn)定，輔料的選擇極為關(guān)鍵。
1、制丸輔料：水溶液、酸性條件及光照均會(huì)導(dǎo)致奧美拉唑分解，常用輔料如MCC、乳糖、CMC-Na等均會(huì)導(dǎo)致制丸過(guò)程中變色。
穩(wěn)定的輔料有：甘露醇、HPMC。
2、包衣輔材
常用的腸溶包衣材料丙稀酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸是酸性高分子化合物，不能直接對(duì)奧美拉唑微丸進(jìn)行包衣，HPMC對(duì)奧美拉唑具有穩(wěn)定的性能，因此選擇HPMC作為腸溶包衣前的隔離層包材。
二、制丸工藝
奧美拉唑膠囊按丸芯含藥與否分為兩大類，一種是選用空白丸噴涂含藥層，另一種為含藥丸包衣。分述如下：
1、空白丸芯
空白丸芯可直接選購(gòu)市場(chǎng)商品，亦可自制。
制丸方法及設(shè)備—微丸系統(tǒng)
微丸系統(tǒng)是 常州市智陽(yáng)機(jī)械設(shè)備有限公司 http://www.zy-granulator.com 主推的制劑新工藝。
制丸工藝如下：
粘結(jié)劑與吸附性輔料混合，制備濕材；
濕材經(jīng)擠壓造粒機(jī)制備成條狀顆粒；
濕條狀顆粒經(jīng)離心拋園機(jī)滾圓成丸；
濕丸在流化床內(nèi)完成水份的干燥。
常州市智陽(yáng)機(jī)械設(shè)備有限公司 http://www.zy-granulator.com 在長(zhǎng)期制丸工藝探索中，摸索出*的空白丸芯配方，微丸真球度高，成本低。
2、含藥微丸的制備
制丸方法及設(shè)備
（1）微丸系統(tǒng)
（見(jiàn)二、1）
（2）離心包衣造粒
離心包衣造粒是將藥粉與輔料一起投入床內(nèi)，噴入粘結(jié)劑，一步法完成混合——起母——放大——成丸——干燥的過(guò)程。
特點(diǎn)：
* 對(duì)阻滯劑輔料沒(méi)有特殊要求。
* 放大過(guò)程是由噴霧和藥粉與輔料混合粉通過(guò)噴撒機(jī)構(gòu)完成，計(jì)量準(zhǔn)確。
* 連續(xù)噴霧及撒粉，放大時(shí)間短，生產(chǎn)效率高。
* 物料在旋轉(zhuǎn)床內(nèi)的壓密作用，因此能完成低密度物料制丸。
* 可完成多層緩釋微丸制備。
* 通過(guò)狹縫的熱介質(zhì)少，一般不用于干燥作業(yè)。
* 流動(dòng)性差及較粘的物料不宜選用。
* 微丸效果受噴漿速度、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、供粉速度、鼓風(fēng)量等因素影響，操作復(fù)雜。
三、包衣膜材的配制
1、隔離衣
HPMC
典型處方：
HPMC: 6.5%
PEG400: 0.7%
滑石粉：4.3%
乙醇：50%
水： 38.5%
2、腸溶衣
* 丙稀酸樹(shù)脂
Ⅱ、Ⅲ號(hào)丙稀酸樹(shù)脂均為耐胃酸腸溶包材。
丙稀酸Ⅱ號(hào)樹(shù)脂（L100）：非水溶性腸溶材料，在PH>6的介質(zhì)中溶解。
優(yōu)點(diǎn)：成膜性良好，耐胃酸，在PH>7的微堿性緩沖液中較Ⅲ號(hào)樹(shù)脂慢。
缺點(diǎn)：不溶于水，需用乙醇等有機(jī)溶劑介質(zhì)，衣材成本高。
典型處方：
Ⅱ號(hào): 100g
tween 80: 16ml
乙醇：1550ml
PEG： 16ml
滑石粉：6g
丙稀酸Ⅲ號(hào)樹(shù)脂（S）：非水溶性腸溶材料，其溶解于PH>7的弱堿性介質(zhì)。
優(yōu)點(diǎn)：成膜性、光澤較Ⅱ號(hào)樹(shù)脂好。
缺點(diǎn)：粘度較大，溶解度（PH>7）較Ⅱ號(hào)快，由于這一特點(diǎn)較少單獨(dú)使用，而常與Ⅱ號(hào)混用達(dá)到互補(bǔ)目的。
典型處方：
Ⅱ、Ⅲ號(hào): 3.25%+3.25%
tween 80: 1.55
乙醇：90%
PEG： 1%
蓖麻油：1%
* 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸脂（HPMCP）
該材料不溶于PH<5.5的酸性溶液，是良好的腸溶材料，其成膜性、衣膜塑性均較良好，并對(duì)溫度穩(wěn)定。
典型處方：
HPMCP： 50g
PEG6000： 10g
滑石粉： 30g
水： 180
乙醇： 730g
3、包衣設(shè)備
A、LDP流化床制粒包衣機(jī)
（1）產(chǎn)品簡(jiǎn)介：
LDP流化床包衣機(jī)是將流態(tài)化包衣技術(shù)與噴霧技術(shù)有機(jī)結(jié)合為一體的新型微粒包衣設(shè)備，廣泛應(yīng)用于膜緩控釋、骨架緩控釋膠囊、丸劑包衣、顆粒、粉體包衣。
（2）原理
在分布板中央設(shè)置霧化器的底噴流化床即Wurster系統(tǒng)，1959年威斯康星州大學(xué)Dale Wurster博士創(chuàng)立，其基理為噴動(dòng)流態(tài)化與噴霧相結(jié)合，形成噴泉狀態(tài)，使工業(yè)化包衣變得現(xiàn)實(shí)，其工藝的廣泛運(yùn)用至今尚無(wú)其它形式所能相比。
帶擴(kuò)展室的物料床中心設(shè)置圓形導(dǎo)向筒，分布板在導(dǎo)向筒區(qū)域內(nèi)具有較大的開(kāi)孔率，以滿足大部分風(fēng)量通過(guò)，形成類噴泉式的流態(tài)化，粉粒從導(dǎo)向筒內(nèi)由氣流加速上升，離開(kāi)導(dǎo)向筒進(jìn)入擴(kuò)展室，風(fēng)速急巨下降，物料下落進(jìn)入床體與導(dǎo)向筒之間的環(huán)隙區(qū)域，如此的循環(huán)過(guò)程，物料具有高度的分散性，因而底噴包衣工藝具有人們所期望的工藝重復(fù)性。
（3）特點(diǎn)
* 物料高度分散——物料在導(dǎo)向筒內(nèi)處于氣流輸送狀態(tài)，分散性好，伴隨衣膜的噴涂，不致于產(chǎn)生粘連。
* 底噴——霧粒與物料同向運(yùn)行，其到達(dá)物料的距離很短，濕份不致于快速蒸發(fā)掉，與物料產(chǎn)生良好的附著，并具有*的鋪展性，使得衣膜牢固、連續(xù)。
* 規(guī)則流流態(tài)化——“噴泉”式流態(tài)化中物料具有重現(xiàn)性良好的運(yùn)行軌跡，這一點(diǎn)是嚴(yán)格包衣操作所*的，物料與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，包衣均勻。
* 噴泉流流態(tài)化——物料本身形成自轉(zhuǎn)，其表面任一角度與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，因而，對(duì)于緩釋、控釋而言，底噴工藝形成的衣膜連續(xù)均勻。
* 衣膜性能——底噴流化床的“噴泉”規(guī)則流使得“*”包衣變得可行，并具耗用衣材較少，衣膜均勻。
* 設(shè)備部件要點(diǎn)——導(dǎo)向筒高度可調(diào)，隨著物料粒徑變大，其高度會(huì)有所改變；流化分布板是隨物料性質(zhì)變化的，其開(kāi)孔率及其分布采取更換方式調(diào)節(jié)；導(dǎo)向筒高度設(shè)計(jì)：根據(jù)死床高度設(shè)計(jì)合適高度，太高，碰撞加劇，會(huì)產(chǎn)生衣層脫落，太低，影響物料由流化區(qū)飛向包衣區(qū)遷移，會(huì)產(chǎn)生包衣不均。
* 工業(yè)化放大——底噴床可完成400g至500kg的包衣操作，大生產(chǎn)時(shí)，床內(nèi)設(shè)置至7個(gè)噴頭，同時(shí)要求具備七個(gè)一致的噴泉流，我公司已在LDP-120流化制粒包衣機(jī)型噴頭裝至5個(gè)。
* 應(yīng)用——≥50μm的粉末包衣、粒、丸（≤6mm）掩味、著色、熱熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸腸溶衣、緩釋包衣、控釋包衣、懸浮液、溶液涂層放大等。
B、LBF旋流流化床制粒包衣機(jī)
（1）產(chǎn)品介紹
旋流流化床是德國(guó)Huttlin公司對(duì)流態(tài)化技術(shù)所作的一次革命性改進(jìn)，利用渦輪驅(qū)動(dòng)流化空氣分布器，空氣流以切向輻射進(jìn)入，促使物料作旋轉(zhuǎn)式翻騰運(yùn)轉(zhuǎn)。
（2）特點(diǎn)
a、輻射式進(jìn)風(fēng)驅(qū)動(dòng)盤
* 熱空氣以輻射切向進(jìn)入，物料作三維運(yùn)動(dòng)，與頂噴流化床比較達(dá)到快速混合并不產(chǎn)生分層。
* 物料在床內(nèi)行成旋轉(zhuǎn)翻騰，比頂噴更為規(guī)則，因而利于實(shí)現(xiàn)粉、粒、丸均勻包衣。
* 物料在床內(nèi)運(yùn)行同時(shí)，產(chǎn)生自轉(zhuǎn)，其表面成膜厚度均勻，因而可應(yīng)用于緩控釋包衣。
b、霧化器
* 三流體霧化器：內(nèi)層氣用以霧化，外層氣則在出口處將霧化區(qū)與物料隔離，確保無(wú)粘連
* 霧化器埋入物料層底噴操作，霧粒到達(dá)物料表面距離極短，包衣時(shí)，霧粒不致形成噴霧干燥，確保*利用，生產(chǎn)成本低。
* 多噴槍作業(yè)并不產(chǎn)生交叉影響，生產(chǎn)效率提高。
c、CIP在位清洗
* 360度旋轉(zhuǎn)快裝清洗頭，可實(shí)現(xiàn)主機(jī)內(nèi)快速清洗作業(yè)。
* 不銹鋼燒結(jié)過(guò)濾器，清洗時(shí)不需拆卸。
d、進(jìn)出料
* 利用引風(fēng)機(jī)，采取負(fù)壓氣流輸送上料，避免粉塵飛揚(yáng)。
* 利用物料旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的離心狀態(tài)，從旁側(cè)快速卸料。
e、除塵裝置
* 排風(fēng)攜帶的粉塵被布袋有效攔截，除塵是利用鼓風(fēng)完成。
* 除塵利用鼓入熱風(fēng)，避免過(guò)濾器潮濕堵塞。
* 強(qiáng)熱風(fēng)量反吹除塵，清灰干凈。
四、結(jié)論和建議
1、甘露醇、HPMC、滑石粉對(duì)奧美拉唑穩(wěn)定。
2、HPMC溶液作為隔離層包衣，確保腸溶包衣時(shí)奧美拉唑不被分解。
3、微丸系統(tǒng)制丸、流化床包衣方法制得的奧美拉唑腸溶膠囊劑耐胃酸性能良好，人工腸液中釋放迅速*。
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